Son enfermedades genéticas que están causadas por el defecto en algunas enzimas necesarias para el procesamiento de unas moléculas llamadas Glicosaminoglicanos (GAG)
MPS 1
La mucopolisacaridosis es una enfermedad por almacenamiento lisosomal . Existen 3 variantes, que difieren mucho en su gravedad, siendo el síndrome de Hurler el más grave, el de Scheie el más leve, y el de Hurler-Scheie el intermedi.
MPS 2
Es una enfermedad de depósito lisosomal con afectación multisistémica que conduce a síntomas que incluyen rasgos faciales toscos distintivos, talla baja, afectación cardiorrespiratoria y anomalías esqueléticas.
MPS 3
La mucopolisacaridosis tipo III (MPS III) es una enfermedad de almacenamiento lisosómico que pertenece al grupo de las mucopolisacaridosis y se caracteriza por un deterioro intelectual severo y rápido.
MPS 4
Enfermedad de almacenamiento lisosomal poco frecuente caracterizada por displasia espondiloepifisometafisaria de leve a grave, que se manifiesta con baja estatura desproporcionada anomalías de la columna vertebral.
MPS 6
La mucopolisacaridosis es una enfermedad de almacenamiento lisosómico con afectación sistémica progresiva, asociada a un déficit de arilsulfatasa B (ASB) que conduce a una acumulación de dermatán sulfato.
MPS 7
Es una enfermedad genética y poco frecuente de depósito lisosomal caracterizada por el acúmulo de glicosaminoglicanos en el tejido conectivo, que resulta en una afectación mutisistémica progresiva variable, que va de leve a grave.
MPS 1
En la forma grave de la enfermedad (sÃndrome de Hurler o MPS 1-H; ver término), los sÃntomas principales son un retraso en el desarrollo motor e intelectual y deformaciones del esqueleto. La enfermedad aparece 6-8 meses después del nacimiento. El cuadro clÃnico incluye también: opacidad corneal, organomegalia, enfermedad cardiaca, estatura baja, hernias, dismorfismo facial e hirsutismo. El examen radiológico revela un patrón caracterÃstico de disostosis múltiple.
A partir de los dos años puede darse una hidrocefalia. Los pacientes que presentan la forma de aparición en la edad adulta (sÃndrome de Scheie o MPS 1-S; ver término) son de estatura prácticamente normal y no presentan déficit intelectual. Los sÃntomas caracterÃsticos son: rigidez en las articulaciones, opacidad corneal, sÃndrome del túnel carpiano y alteraciones esqueléticas menores. Las válvulas aórticas pueden verse afectadas. Una compresión de la médula espinal cervical debido a una infiltración de glicosaminoglicanos en la duramadre puede conducir a una paresia espástica si no se corrige mediante una intervención neuroquirúrgica. Los pacientes afectados por las formas intermedias (MPS 1-H/S; ver término) presentan una inteligencia normal o casi normal, pero tienen un grado variable de discapacidad fÃsica.
El diagnóstico temprano es difÃcil ya que los primeros signos clÃnicos no son especÃficos, pero es crucial para iniciar un tratamiento a tiempo. El diagnóstico biológico se basa en la detección de un incremento de DS y HS en la excreción urinaria y en la demostración del déficit enzimático (en plasma, leucocitos, fibroblastos, trofoblastos o amniocitos).
Puede realizarse un diagnóstico prenatal en las familias en las que se ha identificado la mutación responsable.
La transmisión es autosómica recesiva. Se recomienda el consejo genético.
Los diferentes fenotipos se deben a mutaciones alélicas del gen de la alfa-L-iduronidasa (IDUA) (4p16.3), responsables de un déficit total del enzima (MPS 1-H) o de un funcionamiento parcial (MPS 1-S), lo que conduce a un acúmulo en los lisosomas de dermatán sulfato (DS) y de heparán sulfato (HS).
Debe establecerse el genotipo en el momento del diagnóstico en todos los pacientes ya que esto puede ayudar a determinar el enfoque terapéutico. Debe proponerse un tratamiento sintomático por parte de un equipo multidisciplinar. El trasplante de células madre hematopoyéticas ha sido de ayuda en algunos pacientes. La terapia enzimática sustitutiva (TES) con laronidasa obtuvo en 2003 la autorización de comercialización como medicamento huérfano. Todos los pacientes, incluidos aquellos que no han recibido un trasplante o en los que no ha funcionado, pueden beneficiarse significativamente de la TES. A través de perfusiones semanales, se obtiene una mejora de la función pulmonar y de la movilidad articular.
Un tratamiento temprano ralentiza la progresión de la enfermedad, aunque no es eficaz ante lesiones neurológicas. La esperanza de vida es prácticamente normal en el sÃndrome de Scheie, pero reducida en el sÃndrome de Hurler: la muerte ocurre antes de la adolescencia debido a complicaciones cardiovasculares y respiratorias.
MPS 2
Es una enfermedad de depósito lisosomal con afectación multisistémica que conduce a un acúmulo masivo de glucosaminoglucanos y una amplia variedad de sÃntomas que incluyen rasgos faciales toscos distintivos, talla baja, afectación cardiorrespiratoria y anomalÃas esqueléticas. Se manifiesta como un continuo clÃnico que varÃa desde una forma grave con neurodegeneración hasta una forma atenuada sin afectación neuronal.
Los pacientes con MPS2 parecen sanos al nacer, con sÃntomas iniciales que debutan entre los 18 meses y los 4 años. La macrocefalia se desarrolla durante la lactancia, con lactantes que presentan inicialmente tasas de crecimiento normales o superiores a la media. Las manifestaciones iniciales incluyen: infecciones frecuentes del tracto respiratorio (en particular otitis media); hernia umbilical e inguinal; diarrea intratable; hepatoesplenomegalia; y lesiones cutáneas que se asemejan a la piel de naranja (en el hombro, la espalda y los muslos). Una facies distintiva con engrosamiento de los labios y las fosas nasales, asà como una lengua agrandada y sobresaliente que se desarrolla lentamente y puede hacerse evidente entre los 2 y 4 años, o de forma más tardÃa en los casos atenuados. La progresión varÃa desde una forma grave (MPS2, forma grave) con regresión psicomotora temprana a una forma atenuada (MPS2, forma atenuada) que se manifiesta sin afectación cognitiva.
La MPS2 resulta de la deficiencia de iduronato-2-sulfatasa (I2S), que conduce al acúmulo lisosomal de dos mucopolisacáridos especÃficos, el dermatán sulfato (DS) y el heparán sulfato (HS). El gen causante, IDS, se encuentra en Xq28. Hasta la fecha se han descrito 320 mutaciones causantes de la MPS2, aproximadamente
El diagnóstico se basa en los hallazgos clÃnicos seguidos de la detección de niveles elevados de DS y HS en orina y se confirma por la demostración de la deficiencia enzimática en suero, leucocitos o fibroblastos, o en muestras de sangre seca. La actividad enzimática de otra sulfatasa también debe evaluarse. Las pruebas genéticas requieren la búsqueda de deleciones exónicas o de genes completos, mutaciones puntuales en IDS y su región promotora, y la recombinación con el pseudogen IDS2 cercano.
El diagnóstico diferencial incluye la mucopolisacaridosis tipo 1, 6, 7; la sialidosis tipo 2; la mucolipidosis tipo 2 y 3; y la deficiencia múltiple de sulfatasas.
El diagnóstico prenatal midiendo la actividad IDS o mediante análisis de mutaciones en vellosidades coriónicas o amniocitos sólo se realiza en fetos masculinos.
Las mujeres en riesgo de ser portadoras deben someterse a pruebas genéticas ya que la MPS2 es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. Las mujeres portadoras transmiten el trastorno al 50% de su descendencia; tan sólo se han descrito 12 casos de niñas afectadas debido a una inactivación sesgada del cromosoma X.
Todos los pacientes deberán ser considerados para la terapia de reemplazo enzimática (TRE) semanal intravenosa que se ha demostrado que alivia los sÃntomas somáticos. Se deberá realizar una derivación craneal para aliviar los casos de hidrocefalia. Algunos pacientes pueden requerir una reparación de hernias, amigdalectomÃa y adenoidectomÃa (para liberar el tracto respiratorio superior) y, ocasionalmente, ventilación con presión positiva o traqueotomÃa. El reemplazo de la válvula cardÃaca o la cadera y la liberación del túnel carpiano pueden ser necesarios con el tiempo. Se requieren cuidados paliativos exhaustivos y los pacientes deben ser evaluados regularmente mediante ecocardiograma, pruebas de la función pulmonar, examen radiológico completo para identificar disostosis múltiple, RM craneal y cervical con o sin punción lumbar para evaluar la presión del lÃquido cefalorraquÃdeo, pruebas de audición, exámenes oculares y pruebas de velocidad de conducción nerviosa.
El pronóstico es altamente variable. En la forma grave (60-80% de los casos) la esperanza de vida se reduce notablemente; por lo general, el fallecimiento ocurre antes de los 25 años, a menudo como resultado de complicaciones cardio-respiratorias. En la forma atenuada, los pacientes pueden sobrevivir hasta la edad adulta, a veces incluso más allá de los 60 años, y los déficits intelectuales suelen estar ausentes en estos casos.
MPS 3
Los primeros sÃntomas aparecen entre los 2 y los 6 años, con trastornos del comportamiento (hipercinesia, agresividad) y deterioro intelectual, trastornos del sueño y dismorfismos muy leves. La afectación neurológica se vuelve más prominente alrededor de los 10 años con pérdida de hitos motores y problemas de comunicación. Las convulsiones a menudo ocurren después de los 10 años. También se han informado algunos casos de formas atenuadas.
El trastorno está infradiagnosticado (debido al dismorfismo generalmente muy leve); es el MPS más frecuente en Holanda y Australia con prevalencias respectivas de 1/53 0000 y 1/67 000. La frecuencia de los diferentes subtipos varÃa entre paÃses: el subtipo A es más frecuente en Inglaterra, Holanda y Australia y el subtipo B es más frecuente en Grecia y Portugal, mientras que los tipos IIIC y IIID son mucho menos frecuentes.
Las deficiencias en una de las cuatro enzimas necesarias para la degradación de HS son responsables de cada uno de los subtipos de MPS III: heparán sulfamidasa para MPS IIIA, alfa-N-acetilglucosaminidasa para MPS IIIB, alfa-glucosaminida N-acetiltransferasa para MPS IIIC y N-acetilglucosamina. -6-sulfato sulfatasa para MPS IIID. Se han localizado los cuatro genes que codifican estas enzimas ( MPS IIIA en 17q25, MPS IIIB en 17q21, MPS IIIC en la región pericentromérica del cromosoma 8, MPS IIID en 12q14) y se han identificado numerosas mutaciones.
El diagnóstico se basa en la detección de niveles elevados de heparán sulfato (HS) en la orina. La demostración de una de las cuatro deficiencias enzimáticas en leucocitos o fibroblastos cultivados permite determinar el tipo de MPS III. Para los tipos IIIA y IIID, la medición de la actividad de otra sulfatasa es obligatoria para la exclusión de la deficiencia de múltiplesulfatasa (enfermedad de Austin, consulte este término). Cuando se han identificado mutaciones en el paciente Ãndice, se pueden detectar con precisión los individuos heterocigotos de la familia.
En ausencia de un tratamiento eficaz, el diagnóstico prenatal (mediante análisis de mutaciones o mediciones de la actividad enzimática en trofoblastos o amniocitos) es la única opción disponible para los padres con riesgo de transmitir la enfermedad.
La transmisión es autosómica recesiva para cada tipo de MPS III.
Los injertos alogénicos de médula ósea están contraindicados ya que no retrasan el deterioro mental, incluso en pacientes injertados presintomáticamente. Actualmente se está investigando la terapia génica en modelos animales para los subtipos IIIA y IIIB. La degradación neurológica acompañada de múltiples complicaciones requiere un manejo multidisciplinario que permita un tratamiento sintomático adaptado.
El pronóstico es malo y la muerte ocurre en la mayorÃa de los casos de tipo IIIA al final de la segunda década. Se han informado tiempos de supervivencia más prolongados (30/40 años) para los subtipos B y D.
MPS 4
Enfermedad de almacenamiento lisosomal poco frecuente caracterizada por displasia espondiloepifisometafisaria de leve a grave, que se manifiesta con baja estatura desproporcionada (cuello y tronco cortos), laxitud articular, pectus carinatum, genum valgum, marcha anormal, estrechamiento traqueal, anomalÃas de la columna vertebral (cifosis y escoliosis). ), insuficiencia respiratoria y valvulopatÃas.
ClÃnicamente, las dos formas de MPS, IVA y IVB, tienen manifestaciones esqueléticas similares; sin embargo, MPS IVA tiene un fenotipo más severo. La MPS IVA generalmente se diagnostica durante el segundo año de vida. Las deformidades progresivas del esqueleto y las articulaciones conducen a alteraciones en la marcha y las actividades diarias, e incluyen platispondilo, cifosis, escoliosis, pectus carinatum, genu valgum, deformidades de huesos largos e hiperlaxitud articular (cuello, manos, dedos, caderas, rodillas). Un retraso del crecimiento rápidamente progresivo, que se detiene alrededor de los 3-5 años de edad en casos graves, da como resultado una baja estatura. Las posibles complicaciones nerviosas son secundarias a las deformaciones esqueléticas. Desde los 2 a los 5 años, la hipoplasia de la vértebra odontoide combinada con la hiperlaxitud articular conduce a una inestabilidad a nivel de las dos primeras vértebras cervicales, con riesgo de compresión medular. El dismorfismo facial incluye frente prominente, mandÃbula grande y cuello corto. La insuficiencia respiratoria, con fuerte restricción de la capacidad pulmonar, susceptibilidad a neumonÃa y obstrucción / estrechamiento traqueal, a menudo está indicada por apnea del sueño, cor pulmonale o complicaciones anestésicas potencialmente mortales. Las manifestaciones extraesqueléticas incluyen hepatomegalia, valvulopatÃas, hipoacusia, enturbiamiento corneal e hipoplasia dental. La inteligencia es normal. Los pacientes suelen tener poca resistencia, fatiga debilitante y dolor. Muchos pacientes se vuelven dependientes de la silla de ruedas en su segunda década. cor pulmonale o complicaciones anestésicas. Las manifestaciones extraesqueléticas incluyen hepatomegalia, valvulopatÃas, hipoacusia, enturbiamiento corneal e hipoplasia dental. La inteligencia es normal. Los pacientes suelen tener poca resistencia, fatiga debilitante y dolor. Muchos pacientes se vuelven dependientes de la silla de ruedas en su segunda década. Cor pulmonale o complicaciones anestésicas. Las manifestaciones extraesqueléticas incluyen hepatomegalia, valvulopatÃas, hipoacusia, enturbiamiento corneal e hipoplasia dental. La inteligencia es normal. Los pacientes suelen tener poca resistencia, fatiga debilitante y dolor. Muchos pacientes se vuelven dependientes de la silla de ruedas en su segunda década.
La prevalencia al nacer varÃa en todo el mundo entre 1 / 240.000 - 7.600.000, la prevalencia media mundial al nacer es de aproximadamente 1 / 1.500.000.
La prevalencia al nacer varÃa en todo el mundo entre 1 / 240.000 - 7.600.000, la prevalencia media mundial al nacer es de aproximadamente 1 / 1.500.000.
La prevalencia al nacer varÃa en todo el mundo entre 1 / 240.000 - 7.600.000, la prevalencia media mundial al nacer es de aproximadamente 1 / 1.500.000.
Tratamiento
El diagnóstico diferencial incluye MPS I, II, VI y VII, displasia espondiloepifisaria, enfermedad de Legg-Calve-Perthes y gangliosidosis GM1 tipo 3 para MPS IVB.
Cuando la mutación genética se ha identificado previamente en un miembro de la familia, el diagnóstico prenatal es posible mediante análisis molecular o mediciones de enzimas en trofoblastos o amniocitos.
Cuando la mutación genética se ha identificado previamente en un miembro de la familia, el diagnóstico prenatal es posible mediante análisis molecular o mediciones de enzimas en trofoblastos o amniocitos.
El tratamiento sigue siendo sintomático (prótesis, cirugÃa, consolidación del cuello por fusión vertebral, reconstrucción vascular traqueal por obstrucción traqueal casi fatal, ayudas para caminar o silla de ruedas). La evaluación no invasiva de la obstrucción de las vÃas respiratorias en una etapa temprana es fundamental. La anestesia general puede ser problemática debido a las dificultades de intubación. Por lo general, se requieren imágenes de la columna cervical. Las terapias clÃnicas incluyen el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) y la terapia de reemplazo enzimático (ERT), las cuales conducen a la restauración parcial del fenotipo clÃnico, pero no se informa que mejoren las manifestaciones esqueléticas. La ERT con elosulfas alfa está aprobada para MPS IVA y puede estar asociada con una mayor resistencia y función pulmonar, y una excreción urinaria reducida de SK. El TCMH se ha utilizado en más de 30 pacientes con IVA MPS, sin embargo, Se requieren más estudios para evaluar la eficacia terapéutica. En MPS IVB, el manejo y el tratamiento siguen siendo quirúrgicos y de apoyo.
Las causas comunes de mortalidad son el compromiso de las vÃas respiratorias y las enfermedades cardÃacas. El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad y la calidad de la atención. Si no se tratan, los pacientes con MPS IVA generalmente no sobreviven más allá de la tercera década de vida; con un tratamiento adecuado, los pacientes pueden sobrevivir más allá de los 50 años y algunos sobreviven más de los 70 años.
MPS 6
El trastorno presenta un amplio espectro de sÃntomas, desde formas de progresión lenta a formas de progresión rápida. La caracterÃstica displasia esquelética incluye: talla baja, disostosis múltiple y enfermedad articular degenerativa. Las formas de progresión rápida pueden estar presentes desde el nacimiento y se caracterizan por: niveles elevados de glucosaminoglicanos en orina (GAG, en general > 100 μg / mg creatinina), disostosis múltiple grave, talla baja, y muerte antes de la 2ª o 3ª década de vida. Se ha descrito una forma de progresión más lenta, caracterizada por una aparición más tardÃa, niveles ligeramente elevados de glucosaminoglicanos en orina (generalmente < 100 μg / mg creatinina), disostosis múltiple leve, y muerte en la 4ª o 5ª década de vida. Otras manifestaciones clÃnicas que pueden asociarse: enfermedad de las válvulas cardiacas, función pulmonar reducida, hepatoesplenomegalia, sinusitis, otitis media, pérdida de audición, apnea de sueño, opacidad corneal, sÃndrome del túnel carpiano, y hernia inguinal o umbilical. Aunque generalmente no se da déficit intelectual en la MP6, sà pueden presentarse manifestaciones neurológicas, como: compresión medular por inestabilidad espinal cervical, engrosamiento de las meninges y/o estenosis ósea, hidrocefalia comunicante, atrofia del nervio óptico y ceguera.
La prevalencia al nacimiento es de entre 1/43.261 y 1/1.505.160 nacimiento vivos.
La transmisión es autosómica recesiva. La enfermedad está causada por mutaciones en el gen ARSB, ubicado en el cromosoma 5 (5q13-5q14). Se han identificado más de 130 mutaciones en el gen ARSB, responsables de la ausencia o de la reducción de actividad de la arilsulfatasa B (ASB o N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa) y de la interrupción de la degradación de dermatán sulfato y de condroitÃn sulfato.
El diagnóstico se basa en el cuadro clÃnico, en que la medida de la actividad de la ASB sea un 10% inferior a la normal en fibroblastos cultivados o en leucocitos aislados, y en la demostración de una actividad normal de otra enzima sulfatasa (para descartar una mucosulfatidosis, véase este término). El hallazgo de niveles elevados de dermatán sulfato en orina, junto con la ausencia de heparán sulfato apoya el diagnóstico.
Además del déficit múltiple de sulfatasas, el diagnóstico diferencial incluye: otras formas de MPS (MPS 1, 2, 4A, 7), sialidosis y mucolipidosis (véase estos términos).
Antes del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) con galsulfasa (Naglazyme®), el manejo clÃnico se limitaba a un tratamiento de apoyo y al trasplante de células madre hematopoyéticas. La galsulfasa, en la actualidad ampliamente disponible, es una terapia especÃfica que aumenta la resistencia y que tiene un perfil de tolerancia aceptable.Antes del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) con galsulfasa (Naglazyme®), el manejo clÃnico se limitaba a un tratamiento de apoyo y al trasplante de células madre hematopoyéticas. La galsulfasa, en la actualidad ampliamente disponible, es una terapia especÃfica que aumenta la resistencia y que tiene un perfil de tolerancia aceptable..
MPS 7
Es una enfermedad genética y poco frecuente de depósito lisosomal caracterizada por el acúmulo de glicosaminoglicanos en el tejido conectivo, que resulta en una afectación mutisistémica progresiva variable, que va de leve a grave. Los rasgos más consistentes incluyen la afectación musculoesquelética (particularmente disostosis múltiple, restricción articular, anomalÃas del tórax y talla baja), vocabulario limitado, discapacidad intelectual, facies tosca con cuello corto, afectación pulmonar (predominantemente disminución de la función pulmonar), opacidad corneal y enfermedad valvular cardiaca.
Los hallazgos clÃnicos son extremadamente variables: hay formas prenatales con hidropesÃa fetal no inmunitaria y formas neonatales graves con dismorfia, hernias, hepatoesplenomegalia, pie equinovaro, disostosis, talla baja y grave hipotonÃa, asà como afectación neurológica que evoluciona a un profundo déficit intelectual en aquellos pacientes que sobreviven. En el otro extremo del espectro, se han descrito casos muy leves que se diagnostican durante la adolescencia o la edad adulta y que se presentan con cifosis torácica.
Se ha descrito una prevalencia al nacimiento de 1/345.000 -5.000.000. Sin embargo, la frecuencia de la enfermedad podrÃa estar subestimada, ya que la presentación más frecuente es la forma prenatal, que sigue estando infradiagnosticada.
Las mutaciones en el gen GUSB (7q11.21) causan deficiencia de beta-D-glucuronidasa, lo que conduce a un acúmulo de varios glucosaminoglicanos (dermatán sulfato (DS), heparán sulfato (HS) y condroitÃn sulfato (CS)) en los lisosomas.
Las mutaciones en el gen GUSB (7q11.21) causan deficiencia de beta-D-glucuronidasa, lo que conduce a un acúmulo de varios glucosaminoglicanos (dermatán sulfato (DS), heparán sulfato (HS) y condroitÃn sulfato (CS)) en los lisosomas.
El diagnóstico diferencial incluye otros tipos de mucopolisacaridosis (MPS) y oligosacaridosis. La determinación de la actividad enzimática en leucocitos permite detectar individuos heterocigotos con las formas graves. Cuando se han identificado las dos mutaciones en el caso Ãndice, es posible detectar otros casos de familiares heterocigotos con precisión.
El diagnóstico diferencial incluye otros tipos de mucopolisacaridosis (MPS) y oligosacaridosis. La determinación de la actividad enzimática en leucocitos permite detectar individuos heterocigotos con las formas graves. Cuando se han identificado las dos mutaciones en el caso Ãndice, es posible detectar otros casos de familiares heterocigotos con precisión.
La TRE con beta-glucuronidasa humana recombinante ha sido aprobada en Europa y EE. UU. para el tratamiento de la MPS tipo 7, demostrando una mejora de la marcha, la función pulmonar y la hepatoesplenomegalia en ensayos clÃnicos. Aún asÃ, el manejo multidisciplinar permite un tratamiento sintomático adaptado, esencial para la mejora de la calidad de vida de los pacientes. En formas de inicio tardÃo, el tratamiento es principalmente ortopédico. El trasplante de médula ósea ha sido realizado con éxito en tres de cinco pacientes.
El pronóstico es tÃpicamente pobre para las formas prenatales, conduciendo a menudo a la muerte intrauterina. Las formas neonatales y de la infancia suelen estar asociadas a una esperanza de vida muy limitada, mientras que las formas más leves presentan una supervivencia prolongada. Si bien la TRE ya está disponible, aún no se dispone de datos sobre los resultados a largo plazo en pacientes tratados con TRE.